Advanced Accelerator Applications CardioGen-82 Manuel utilisateur

INFORMATION AU

PROFESSIONNEL DE SANTE

CardioGen-82

®

, Générateur de Rubidium-82 (

82

Rb)

NOM DE LA PREPARATION

CardioGen-82

®

, Générateur de Rubidium-82 (

82

Rb).

COMPOSITION

Principe actif:

CardioGen-82

®

contient du strontium

82

Sr, produit par un accél

érateur, adsorbé par de l’oxyde d’étain dans une colonne pourvue d’un blindage en plomb. Il permet d’obtenir des solutions injectables stériles et apyrogènes de chlorure de rubidium. La formule chimique du chlorure de rubidium-82 est

82

RbCl.

L’activité (en mégabecquerel) de 82 Rb obtenue à chaque élution dépendra de la capacité d’élution du générateur.

Excipients :

CardioGen-82

® contient de la solution stérile de chlorure de sodium, de l’acide chlorhydrique et de l’hydroxyde de sodium.

Spécifications :

A la date de calibration, lors d’une élution au débit de 50 ml/minute les spécifications de l’éluat sont les suivantes :

-

82 Sr ≤ 2x10 -5

MBq/MBq

82

Rb

-

83 Rb ≤ 5x10 -5

MBq/MBq

82

Rb

-

85 Sr≤ 2x10 -4

MBq/MBq

82

Rb

- tous les autres radiocontaminants

: ≤ 5x10 -6

MBq/MBq

82

Rb

- la teneur en étain doit être inférieure à 1µg/mL

A chaque utilisation, lors d’une élution au débit de 50 ml/minute, chaque éluat issu du générateur ne doit pas contenir plus de 1x10

-5

mégabecquerel de strontium

82

Sr, et pas plus de 1x10

-4 mégabecquerel de strontium

85

Sr par mégabecquerel de chlorure de rubidium

82

Rb, solution injectable.

FORME GALENIQUE ET QUANTITE DE PRINCIPE ACTIF PAR UNITE

Générateur constitué du radionucléide Strontium 82-

Sr adsorbé à une colonne d’oxyde d’étain pour élution d’une solution perfusable de chlorure de rubidium

82

Rb.

INDICATIONS/POSSIBILITES D’EMPLOI

Produit de radiodiagnostic.

CardioGen-82 est un système clos, utilisé pour produire une solution injectable de chlorure de rubidium

82 Rb pour administration intraveineuse. L’injection de chlorure de rubidium-82 est indiquée en imagerie par Tomographie par Emission de Positons (TEP) du myocarde au repos ou

AAA-P-RA-272-01 1

sous stress pharmacologique pour évaluer la perfusion myocardique régionale des adultes ayant une maladie des artères coronaires connue ou suspectée.

Le CardioGen-82 (générateur de rubidium

82

Rb) doit être utilisé uniquement avec un système de perfusion adéquate, permettant des mesures et l’injection d’activités précises de chlorure de rubidium

82

Rb ne devant pas dépasser, en activité unique, 2220 MBq et en activité cumulée

4440 MBq sous un débit de 50 ml/minute, avec un volume maximum par perfusion de 100 ml, et un volume total ne devant pas dépasser 200 ml.

Ces limites pour une session au repos et sous stress reflètent les conditions d’utilisation dans lesquelles ont été effectués les essais cliniques.

Utilisation en gériatrie

: L’expérience clinique rapportée n’a pas identifié de différences de tolérance ou d’efficacité entre les personnes âgées et les sujets plus jeunes.

Utilisation chez les patients avec dysfonction cardiaque gauche/globale sévère : Chez les patients avec une diminution cliniquement significative de la fonction cardiaque (débit, FEVG), il faut augmenter le délai entre la perfusion et l’acquisition des images (voir section « Posologie / Mode d’emploi »). Il faut surveiller cliniquement ces patients suite à l’injection (voir section « Mises en garde et précautions »).

POSOLOGIE/MODE D’EMPLOI

Généralités

Utiliser la plus faible activité de rubidium

82 Rb nécessaire à l’obtention d’une visualisation cardiaque adéquate : 21MBq/kg. Une faible activité expose moins le patient aux radiations, et est conforme au principe ALARA (« administration à un niveau aussi faible que raisonnablement

possible »).

La plupart des procédures ne nécessitent pas l’utilisation de l’activité maximale de rubidium 82

Rb recommandée; l’activité à utiliser doit être soigneusement individualisée, et devra prendre en compte des facteurs tels que : indice de masse corporelle, équipements (TEP ou TEP-TDM, en

2D, 3D…) et techniques à employer (acquisition 2D, 3D,…). (Voir aussi section « Mises en garde et précautions »).

L’activité du rubidium 82 Rb dans l’éluat et la détermination du taux de strontium

85

Sr après décroissance du

82

Sr et de strontium

82

Rb (test de Breakthrough) seront effectués au début de chaque jour où le générateur sera utilisé et les élutions pour le test de breakthrough et les administrations aux patients seront conduites exactement de la même manière (voir les directives de la section

« Remarques particulières / Remarques concernant la manipulation »)

Posologie du rubidium 82

La solution injectable de chlorure de rubidium

82

Rb fournie par le CardioGen-

82 n’est prévue que pour une administration

par voie intraveineuse au moyen d’un système de perfusion

approprié (Voir section « Remarques particulières / Remarques concernant la manipulation »).

L’activité usuelle d’une injection pour un adulte (70 kg) est de 1480 MBq, dans une moyenne de

1110 à 2220 MBq ; une administration unique ne dépassera pas 2220 MBq.

Administrer une activité unique sous un débit de 50 ml/minute, au moyen d’un cathéter posé dans une large veine périphérique, en ne dépassant pas un volume total de 100 ml. Ne jamais

dépasser la vitesse d’élution de 50 ml/min, ce qui conduirait à une fuite (Breakthrough) de

Strontium

82

Sr.

AAA-P-RA-272-01 2

Deux activités uniques sont utilisées pour effectuer une session au repos et sous stress, comme suit :

Pour une étude de la perfusion au repos :

-

Administrer une activité unique (au repos) de solution de chlorure de rubidium

82

Rb comme décrit ci-dessus

-

Débuter l’imagerie 60-90 secondes après l’injection de la solution de chlorure de rubidium

82

Rb chez les patients avec FEVG > 50% ; si une durée de circulation plus longue est attendue le début de l’acquisition peut-être retardée : 90 à 110 sec si la FEVG est de 30%

à 50%, 110 à 130 sec si la FEVG est sévèrement abaissée, < 30% (ex : un patient avec une dysfonction sévère du ventricule gauche). En général, l’acquisition des images dure 5 minutes.

Pour une étude de la perfusion sous stress :

-

Débuter l’épreuve de stress pharmacologique au moins 10 minutes après la fin de l’injection de l’activité de Rubidium-82 utilisée pour l’étude au repos, afin d’éviter la persistance d’activité résiduelle de la 1ère injection de rubidium 82

Rb.

-

Réalisation de l’épreuve de stress pharmacologique en accord avec la procédure en vigueur dans le centre (adénosine, dobutamine, dipyridamole...).

-

Après un intervalle de 3 minutes après le début de l’épreuve de stress, injecter une activité unique (stress) de solution de chlorure de rubidium

82

Rb, comme décrit ci-dessus.

-

Début er l’acquisition 60-90 secondes après l’injection de la solution de chlorure de rubidium

82

Rb sous stress chez les patients avec FEVG > 50% ; si un temps de circulation plus long est attendu le début de l’acquisition peut-être retardée : 90 à 110 sec si la FEVG est de

30% à 50%, 110 à 130 sec si la FEVG est sévèrement abaissée, < 30% (ex : un patient avec une dysfonction sévère du ventricule gauche). En général, l’acquisition dure 5 minutes.

EXPOSITION AUX RAYONNEMENTS

Dosimétrie :

En l’absence de données dosimétriques de référence, les données issues de deux publications récentes de Senthamizhchelvan sont présentées ci-dessous.

Le tableau 1 fait état des doses de rayonnements absorbés par l’adulte mesurées lors d’une étude au repos

1

.

AAA-P-RA-272-01 3

TABLEAU 1

Doses de rayonnement absorbées par l’adulte lors d’une étude réalisée au repos 1

Organes cibles

Doses de rayonnement

(µGy/ MBq)

Doses de rayonnement

(mGy/ 2220MBq)

Surrénales

Cerveau

2.09

0.17

4.65

0.381

Seins

Vésicule biliaire

Gros intestin inférieur

Intestin grêle

Paroi de l’estomac

Gros intestin supérieur

Paroi du coeur

Reins

Foie

0.23

0.83

0.69

1.29

2.20

1.39

3.86

5.81

1.09

0.517

1.85

1.54

2.87

4.88

3.09

8.56

12.9

2.42

Poumons

Muscle

Ovaires

Pancreas

Moelle osseuse rouge

Cellules osteogéniques

Peau

2.96

0.35

0.37

2.36

0.31

0.50

0.31

6.57

0.771

0.812

5.23

0.694

1.10

0.682

Rate

Testicules

Thymus

Thyroide

Paroi de la vessie

Uterus

1.91

0.18

0.40

1.79

0.43

0.99

4.25

0.406

0.882

3.98

0.949

2.20

Corps entier 0.5 1.06

Dose effective (µSv/MBq) 1.26 2797

1

Senthamizhchelvan S, Bravo PE, Esaias C, Lodge MA, Merrill J, Hobbs RF et al. Human

Biodistribution and Radiation Dosimetry of 82Rb. J Nucl Med. 2010;51:1592

–1599.

Le tableau 2 présente les doses absorbées par l’adulte lors d’une épreuve de stress pharmacologique

2

.

AAA-P-RA-272-01 4

TABLEAU 2

Doses de rayonnement absorbées par l’adulte lors d’une épreuve de stress pharmacologique

2

Doses de rayonnement Doses de rayonnement

Organes cibles

(µGy/ MBq) (mGy/ 2220MBq)

Surrénales

Cerveau

Seins

Vésicule biliaire

Gros intestin inférieur

Intestin grêle

Paroi de l’estomac

Gros intestin supérieur

Paroi du coeur

1.99

0.150

0.208

0.878

0.843

1.28

2.20

4.418

0.333

0.462

1.95

1.87

2.84

4.88

Reins

Foie

Poumons

Muscle

1.82

5.05

5.02

1.18

2.82

0.348

4.04

11.2

11.1

2.62

6.26

0.773

Ovaires

Pancreas

Moelle osseuse rouge

Cellules osteogéniques

Peau

Rate

Testicules

Thymus

Thyroide

0.394

2.43

0.332

0.511

0.307

1.66

0.259

0.407

1.51

0.875

5.39

0.737

1.13

0.682

3.69

0.575

0.904

3.35

Paroi de la vessie

Uterus

0.444

1.02

0.986

2.26

Corps entier 0.481 1.07

Dose effective (µSv/MBq) 1.28 2842

2 D’après Senthamizhchelvan S, Bravo PE, Lodge MA, Merrill J, Bengel FM, Sgouros G. Radiation dosimetry of 82Rb in humans under pharmacologic stress. J Nucl Med. 2011; 52:485-91.

Le taux de contamination par

6.5x10

-7

MBq et 15x10

-7

82

Sr et

85

MBq par MBq de

Sr est supposé être en moyenne, respectivement, de

82

Rb.

AAA-P-RA-272-01 5

Pour le strontium, la rétention et la répartition sont supposées être :

Squelette

Testicules

Reste du corps

50% t b

= (distribution uniforme en volume)

0,5% t b

= 1,5 jour

49,5% t b

= 1,5 jour t b

= période biologique

Dans ces conditions, la contamination par

82

Sr et

85

Sr a un impact négligeable sur la dose effective

(< 1%). Dans le cas où les teneurs maximales admissibles en

82

Sr et

85

Sr sont atteintes, la dose effective ne sera pas augmentée de plus de 0,5 mSv par étude avec une activité usuelle de

1480 MBq de

82

Rb, et la dose absorbée attribuable aux osseuse rouge et 3.8 mGy pour l’os.

82

Sr et

85

Sr est de 1.7 mGy pour la moelle

CONTRE-INDICATIONS

-

Grossesse

- Enfants

: l’innocuité et l’efficacité du chlorure du rubidium 82 Rb chez l’enfant n’ont pas été

établies.

MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS

Mises en garde:

Une attention particulière lors de l’injection doit être portée aux patients présentant une insuffisance cardiaque congestive, du fait de l’augmentation transitoire du volume sanguin. Ces patients devront être surveillés pendant plusieurs heures après l’administration de chlorure de rubidium

82

Rb, afin de détecter toute perturbation hémodynamique retardée.

Précautions générales

Manipulation du Médicament :

Les produits radiopharmaceutiques ne seront utilisés, exclusivement, que par des médecins qualifiés, dont la formation et l’expérience pour utiliser et manipuler des radionucléides en toute sécurité sont reconnues par les autorités compétentes.

Porter des gants imperméables et une protection efficace lors de la manipulation de la solution de chlorure de rubidium

82

Rb.

Une asepsie rigoureuse sera maintenue lors de toutes les manipulations.

Seule une solution de chlorure de sodium à 0.9% de qualité pharmacopée sans impureté ni

additif peut être utilisée pour l’élution du générateur. En effet, toute substance étrangère au NaCl, comme par exemple, des cations divalents, ou une modification de l’osmolarité sont susceptibles de provoquer une fuite (breakthrough) de Strontium et une hors-spécification pouvant potentiellement avoir des conséquences pour le patient.

Av ant l’administration, une inspection visuelle du produit à la recherche de particules et de signes de décoloration sera effectuée, si la solution et son contenant le permettent. Ne pas administrer l’éluat issu du générateur en cas de suspicion de matériaux étrangers.

Risques liés aux radiations ionisantes:

La solution de chlorure de Rubidium

82

Rb contribue à une exposition cumulée aux radiations ionisantes. Lorsque l’administration d’une solution de chlorure de Rubidium 82

Rb est à considérer chez une femme en âge de procréer, une grossesse doit être exclue avant l’injection.

AAA-P-RA-272-01 6

Utiliser l’activité nécessaire la plus faible possible pour l’imagerie afin d’assurer la protection du patient et des professionnels de santé (voir aussi sections «

Posologie / mode d’emploi » et

« Mises en garde et précautions »).

Risques associés au stress pharmacologique:

L’induction pharmacologique d’un stress cardio-vasculaire peut être associé à de sérieux

évènements indésirables tels que l’infarctus du myocarde, l’arythmie, l’hypotension, la bronchoconstriction et évènements cérébro-vasculaires. Réaliser un test sous stress pharmacologique en fonction de l’agent de stress pharmacologique prescrit et seulement dans un cadre où un équipement de réanimation cardiaque et une équipe médicale entrainée sont disponibles.

Troubles de la fonction hépatique/rénale :

On ne s’attend pas à ce qu’une diminution de la fonction hépatique ou rénale altère la clairance de la solution de chlorure de Rubidium

82

Rb car le

82

Rb décroît en

82

Kr stable avec une demi-vie de 75 secondes et le

82

Kr est éliminé par les poumons.

Conseils aux patients :

- Le patient doit être à jeun depuis au moins 6 heures.

-

Femmes en âge de procréer : une grossesse doit être exclue avant la réalisation de l’examen.

INTERACTIONS

Les interactions entre CardioGen-

82 et d’autres médicaments n’ont pas fait l’objet d’étude.

En règle générale, et en fonction de l’indication à réaliser une étude de la perfusion myocardique il est recommandé d’éviter la prise de digitaliques ou de médicaments à base de théophylline dans les 48 heures précédant l’examen. Il est également recommandé d’éviter les boissons caféinées dans les 12h précédent l’examen, notamment lorsque l’on utilise des xanthines (ex : dipyridamole) pour réaliser le stress pharmacologique.

GROSSESSE, ALLAITEMENT

Grossesse :

Contre-indication

Aucune étude sur la reproduction chez l’animal n’a été menée avec le rubidium dangerosité du rubidium

82

Rb. La

82 Rb sur le fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte n’est pas connue. Cependant, tous les radiopharmaceutiques peuvent potentiellement causer une souffrance fœtale selon le stade de développement.

Allaitement :

L’excrétion du rubidium du rubidium

82 Rb dans le lait maternel n’est pas connue. Du fait de la courte demi-vie

82

Rb (75 s), il est peu probable que ce produit se retrouve dans le lait maternel.

Toutefois, comme de nombreuses substances actives sont excrétées dans le lait, des précautions seront prises lors de l’administration du rubidium 82

Rb à une femme allaitante. Il est suffisant de ne pas reprendre l’allaitement dans l’heure qui suit la dernière injection de rubidium 82

Rb.

EFFET SU

R L’APTITUDE A LA CONDUITE ET L’UTILISATION DE MACHINES

Aucune étude n’a été conduite à ce sujet. L’état cardiovasculaire du patient (en relation avec l’indication de l’examen) et les éventuels effets indésirables doivent être pris en compte.

7 AAA-P-RA-272-01

EFFETS INDESIRABLES

Une exposition involontaire aux radiations ionisantes due à une contamination par le strontium peut se présenter pour les patients recevant du chlorure de rubidium

82

Rb issu du générateur

CardioGen-

82 lorsque le contrôle de qualité n’est pas réalisé correctement sur le site d’administration. Les directives concernant le contrôle de qualité sur les sites d’administration doivent être scrupuleusement respectées (voir section « Remarques particulières / Remarques concernant la manipulation »).

Bien qu’elles soient très rares, des réactions allergiques peuvent survenir après administration du produit.

SURDOSAGE

Eu égard à la nature du produit et à son utilisation, un surdosage cliniquement significatif de

Rubidium

82 Rb est improbable. Afin d’éviter l’administration d’une quantité importante de Strontium

82

Sr et

85

Sr (Breakthrough), il convient de respecter scrupuleusement l a procédure d’utilisation et de ne pas dépasser la vitesse maximale d’élution de 50 ml/min.

PROPRIETES/EFFETS

Code ATC: V09GX04

Propriété physique :

Le rubidium

82

Rb, dont la demi-vie est de 75secondes

1

, se désintègre avec émission de positons et

émissi on gamma associée. Les photons d’annihilation émis suite à l’émission de positons, servent

à la détection et aux études en imagerie, et sont indiqués dans le tableau 3.

Les modes de décroissance du rubidium

82

Rb sont :

-

95.5% par émission de positons, rés ultant en une radiation d’annihilation, c’est-à-dire deux rayonnements gamma de 511 keV ;

-

4.5% par capture d’électrons, résultant en une émission de rayonnements gamma à prédominance de 776.5 keV.

Ces deux modes de décroissance mènent directement à la formation de krypton stable

(

82

Kr)

2

.

TABLEAU 3

Radiation

Données principales sur l’émission de radiations

Photons d’annihilation (2)

Pourcentage moyen par désintégration

191,01

Energie moyenne

(keV)

511 (chacun)

Gamma rays 13-15

1

Table of Isotopes, 7th Edition, M. Letterer and V. Shirley

776.5

2

Judge, S et al. Applied radiation and isotopes (1987); vol 38, n°3: 185-90.

Emission de radiations vers l’extérieur :

L’épaisseur de demi-atténuation est de 0,7 cm de plomb (Pb). Le tableau 4 donne une plage de valeurs d’atténuation relative des radiations émises par les radionucléides, atténuation résultant de l’interposition de diverses épaisseurs de plomb. Par exemple, l’interposition d’une épaisseur de Pb de 7,0 cm atténue les radi ations émises d’un facteur voisin de 1000.

8 AAA-P-RA-272-01

TABLEAU 4

Atténuation des radiations par un blindage en plomb

Epaisseur du blindage

Facteur d’atténuation

(Pb, cm)

0,7

2,3

4,7

7,0

9,3

0,5

10

-1

10

-2

10

-3

10

-4

Le strontium-82 dont la demi-vie est de 25 jours (600 heures), décroit en rubidium-82

82

Rb. Pour corriger la désintégration physique du strontium

82

Sr, les fractions restantes à des intervalles choisis après l’heure de calibration sont données dans le tableau 5.

TABLEAU 5

Jours

0*

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

Tableau de désintégration radioactive : demi-vie de

82

Sr = 25 jours

Fraction restante

1,000

0,973

0,946

0,920

0,895

0,871

0,847

0,824

0,801

0,779

0,758

0,737

0,717

0,697

0,678

Jours

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

Fraction restante

0,660

0,642

0,624

0,607

0,591

0,574

0,559

0,543

0,529

0,514

0,500

0,486

0,473

0,460

0,448

Jours

30

31

32

33

34

35

36

37

38

39

40

41

42

Fraction restante

0,435

0,423

0,412

0,401

0,390

0,379

0,369

0,359

0,349

0,339

0,330

0,321

0,312

*Date de calibration

Pour appliquer une correction du fait de la désintégration physique du rubidium

82

Rb, la fraction de chlorure de rubidium

82 Rb, solution injectable restante par périodes de 15 secondes, et jusqu’à 300 secondes, après l’heure de calibration, est donnée dans le tableau 6.

AAA-P-RA-272-01 9

TABLEAU 6

Tableau de désintégration radioactive : demi-vie de

82

Rb = 75 secondes

Secondes

0*

15

30

45

60

75

Fraction restante

90

105

120

0,435

0,379

0,330

135 0,287

150 0,250

*Durée écoulée depuis l’élution.

Mécanisme d’action:

1,000

0,871

0,758

0,660

0,574

0,500

Secondes

165

180

195

210

225

240

255

270

285

300

Fraction restante

0,218

0,190

0,165

0,144

0,125

0,109

0,095

0,083

0,072

0,063

Le rubidium

82

Rb e st un analogue de l’ion potassium (K +

) dans son comportement biochimique et est rapidement extrait du flux sanguin par le myocarde. Rb

+

participe aux échanges ioniques de la pompe sodium-potassium (Na

+

/K

+

) présente dans les membranes cellulaires. La captation intracellulaire du

L’extraction du

82

82

Rb nécessite un maintien du gradient ionique à travers la membrane cellulaire.

Rb est élevée dans le myocarde viable, reflétant une rétention intracellulaire, alors que le traceur n’est pas capté par les tissus nécrotiques ou infarcis. En cas d’ischémie de stress significative, l’extraction du rubidium 82

Rb est diminuée dans le territoire de myocarde dépendant du vaisseau sténosé, reflétant la diminution du flux sanguin et la diminution de la réserve coronarienne.

Pharmacodynamique:

Dans les études sur l’homme, une activité myocardique a été mise en évidence au cours de la première minute qui suit l’injection intraveineuse périphérique de 82

Rb. Lorsque des zones d’infarctus ou d’ischémie sont présentes dans le myocarde, il est possible de les visualiser dans les deux à sept minutes suivant l’injection comme étant des zones hypofixantes.

Chez les patients souffrant de dysfonction cardiaque (FEVG < 50%), le temps de circulation est retardé et l’extraction myocardique du rubidium 82

Rb peut être retardée/diminuée (voir aussi section «

Posologie / Mode d’emploi »).

La circulation systémique délivre du

82

Rb dans tout le corps lors du premier passage, par conséquent, une captation du traceur est également observée dans d’autres organes à haut débit sanguin tels que les reins, le foie, la rate et les poumons.

Données Cliniques :

En 2008, Nandalur et al. 2008* ont publié une méta-analyse de la performance diagnostique de la

TEP dans la détection des maladies des artères coronaires (CAD). Ils ont conduit une évaluation reposant sur « l’Evidence Based Medicine » de l’utilisation de la TEP dans le diagnostic des CAD.

Ils ont examiné les études datant de 1977 à 2007 en utilisant MEDLINE et EMBASE. Une étude

était incluse si elle utilisait la TEP comme un test diagnostique des CAD et utilisait la coronarographie comme méthode de référence (sténose supérieure à 50% du diamètre). L’analyse fut réalisée par patient et par territoires coronariens. Dix-neuf études (1442 patients) répondirent aux critères d’inclusion. Lors de l’analyse par patient, la TEP a démontré une sensibilité de 0.92

(intervalle de confiance (IC) de 95% : 0.90-0.94) et une spécificité de 0.85 (IC : 0.79-0.90) avec un

10 AAA-P-RA-272-01

rapport de vraisemblance positif (LR+) de 6.2 (IC : 3.3-11.8) et un rapport de vraisemblance négatif (LR-) de 0.11 (IC :0.08-

0.14). Lors de l’analyse par territoire coronarien (n=1130), la TEP a montré une sensibilité de 0.81 (IC : 0.77-0.84) et une spécificité de 0.87 (IC : 0.84-0.90), avec une valeur de LR+ de 5.9 (IC : 4.5-7.9) et de LR- de 0.19 (IC : 0.09-

0.38) et a démontré d’excellentes propriétés de diagnostic des CAD, en particulier lors de l’analyse par patient. Nandalur et al.

(2008) ont conclu que les capacités de la TEP avec le

82

Rb apparaissent supérieures à celles reportées dans des métaanalyses pour l’imagerie de perfusion avec du Tl-201 et le sestamibi ou à l’imagerie anatomique avec l’angiographie par tomodensitométrie ou par angiographie par résonnance magnétique. Il existe des limites à cette métaanalyse. Tout d’abord, la prévalence de la maladie dans cette étude est élevée (77.4%) probablement liée au biais de sélection/vérification favorisant les patients avec des scanners TEP anormaux à effectuer une angiographie invasive.

De plus, la qualité de ces études, dont de nombreuses furent effectuées avant 2000, est généralement basse (échelle 1-10 ; score moyen = 5.8 ; déviation standard=1.7), avec de nombreuses études ne donnant pas de données complètes par patient et par territoire coronarien.

*Nandalur KR, Dwamena BA, Choudhri AF, Nandalur SR, Reddy P, Carlos RC. Diagnostic performance of positron emission tomography in the detection of coronary artery disease: a metaanalysis. Acad Radiol. Apr 2008;15(4):444-451.

PHARMACOCINETIQUE

Avec une demi-vie physique de 75 secondes, le rubidium

82 décroissance radioactive, en une quantité à l’état de trace de

Rb est très rapidement converti, par

82

Kr, gaz stable. Le krypton

82

Kr est passivement expiré par les poumons. On ne s’attend pas à ce que l’excrétion rénale et hépatique joue un rôle essentiel dans l’élimination du 82 Rb, bien qu’une partie de la dose de 82

Rb puisse être excrétée dans l’urine avant décroissance radioactive.

DONNEES PRECLINIQUES

Dans des études toxicologiques chez la souris, a ucun décès n’a été observé avec une injection IV unique d’échantillons d’éluat de CardioGen-82, à la dose maximale (20 ml/kg avec un débit de 0.1 ml/5s).

Aucune toxicité n’a été observée lors de l’administration répétée de 10 ml/kg/jour durant 14 jours chez la souris et une administration répétée de 3.0 ml/kg/jour pendant 14 jours chez le chien.

Le chlorure de rubidium

82 Rb n’est pas destiné à une administration régulière ou continue.

REMARQUES PARTICULIERES

Carcinogenèse, mutagenèse, troubles de la fertilité :

Aucune étude au long cours n’a été menée pour évaluer le potentiel carcinogénique, le potentiel mutagène, ou pour déterminer si le rubidium

82 Rb peut affecter la fertilité chez l’homme ou la femme.

Incompatibilités :

Pour l’élution du Rubidium 82

Rb, seule une solution de NaCl 0.9% de qualité pharmacopée sans

impureté ni additif peut être utilisée. L’utilisation de toute autre solution (notamment contenant du calcium, même à l’état de traces) ou des additifs est absolument proscrite, car elle pourrait entraîner une fuite importante du nucléide mère Strontium

82

Sr et conduire à une horsspécification pouvant potentiellement avoir des conséquences pour le patient.

11 AAA-P-RA-272-01

Stabilité :

Durée de conservation

: La date de péremption est indiquée sur l’étiquette du générateur.

L’utilisation du générateur doit être arrêtée si l’une de ces limites d’expiration est franchie :

- une utilisation 42 jours après sa date de calibration

- un volume d’élution total de 17 L est passé dans la colonne depuis le début de l’utilisation du générateur

- la teneur en

82

Sr est supérieure à 1x10

-5

MBq/MBq de

82 Rb en fin d’élution.

- la teneur en

85

Sr est supérieure à 1x10

-4

MBq/MBq de

82 Rb en fin d’élution.

Du fait de la courte demi-vie du

82 Rb, pratiquement toute la radioactivité de l’éluat disparaît dans les 15 minutes après la fin de l’élution.

Remarques concernant le stockage :

Stocker le générateur à une température comprise entre 20 et 25°C.

La réception, le transport, la possession ou l’utilisation de ce produit sont soumis à la législation relative aux matériaux radioactifs.

Remarques concernant la manipulation :

Formation des utilisateurs

L’utilisateur doit être formé par le distributeur du générateur et recevoir une documentation spécifique. Lors de l’introduction du produit dans un centre de médecine nucléaire, l’ensemble du personnel concerné doit être formé sous la supervision de l’entreprise détentrice de l’AMM et du responsable technique de l’établissement.

Le CardioGen-82 (générateur de rubidium

82

Rb) ne sera utilisé qu’avec un système de perfusion approprié muni d’un détecteur d’activité intégré (voir section « Présentation »).

Les prescriptions du fabricant doivent être respectées et les mesures adéquates doivent être prises pour éviter une contamination par le strontium ou entre patients.

Pureté radionuclidique/test de breakthrough

Au début de chaque jour où le générateur sera utilisé, avant administration au premier patient, le contrôle de la pureté radionuclidique de l’éluat sera impérativement effectué comme suit :

Un premier éluat de 50 ml sera jeté en prenant les précautions de sécurité convenables. Après régénération de la colonne (10 min), le contrôle de qualité (activité de Rubidium

82

Rb et mesure du

Breakthrough de Strontium

82

Sr et

85

Sr) sera soigneusement effectué en respectant fidèlement les directives figurant ci-dessous. Les résultats du test devront être conservés.

Des informations relatives à l’élution du générateur CardioGen-82 se trouvent ci-dessous :

- Porter des gants imperméables pendant la p réparation et l’élution.

-

Appliquer les techniques d’asepsie pendant tout le processus de préparation et d’élution.

-

Laisser s’écouler au moins 10 minutes entre chaque élution pour que le 82

Rb se régénère.

-

Eluer uniquement au moyen d’une solution injectable de chlorure de sodium 0.9% de qualité pharmacopée sans impureté ni additif.

AAA-P-RA-272-01 12

Contrôle de la qualité :

ANALYSE DU TAUX DE

82

RB ET MESURE DE LA TENEUR EN

82

SR ET

85

SR

Feuille de calcul

Il est recommandé d’utiliser les feuilles de calcul du breakthrough et du volume livrées par le distributeur sous forme électronique (fichier Excel), conformément au guide d’utilisation correspondant. Les fichiers sont protégés contre les modifications accidentelles. Toutefois, l’utilisateur doit avoir compris en détails la procédure et les calculs décrits ci-dessous et s’être assuré lors de sa formation de la validité des résultats du test sur plusieurs éluats expérimentaux avant d’utiliser cet outil en routine.

Valeurs de péremption

L’utilisation du générateur doit être arrêtée si l’une de ces limites d’expiration est franchie :

- une utilisation 42 jours après sa date de calibration

- un volume d’élution total de 17 L est passé dans la colonne depuis le début de l’utilisation du générateur ;

- la teneur en

82

Sr est supérieure à 1x10

-5

MBq/MBq de

82 Rb en fin d’élution ;

- la teneur en

85

Srest supérieure à 1x10

-4

MBq/MBq de

82

Rb en fin d’élution.

Tests supplémentaires

A chaque changement de l’éluant NaCl 0.9% (connection d’un nouveau flacon), un test supplémentaire de breakthrough doit être réalisé.

Egalement, il sera nécessaire de faire un test supplémentaire de breakthrough si l’une de ces limites d’alerte est franchie :

- un volume d’élution total de 14 L est passé dans la colonne depuis le début de l’utilisation du générateur ;

- la teneur en

82

Sr est supérieure à 2x10

-6

MBq/MBq de

82 Rb en fin d’élution ;

- la teneur en

85

Sr est supérieure à 2x10

-5

MBq/MBq de

82 Rb en fin d’élution ;

Ces tests supplémentaires de breakthrough doivent être aussi réalisés à des temps déterminés par le vo lume d’élution de la journée. Ils doivent être effectués tous les 750 ml.

-

Par exemple, si le site clinique à élué moins de 750 ml à partir du générateur pendant la journée, aucun test supplémentaire n’est à effectuer ce jour-là.

- Si le lendemain, le même site clinique élue 1500 ml à partir du générateur, ce site clinique aura

à réaliser 3 tests ce jour-là

: 1) le test de routine requis avant l’administration au premier patient, 2) un test à 750 ml d’élution, et 3) un test à 1500 ml d’élution.

Dès qu’un seuil d’alerte est franchi, les tests supplémentaires de breakthrough doivent être réalisés tout au long de la vie du générateur, à intervalles de 750 ml, conformément aux modalités décrites ci-dessus.

Procédure et calculs

La détermination du taux de rubidium activimètre du type chambre d’ionisation.

82

Rb et la teneur en

82

Sr et

85

Sr se fera à l’aide d’un

Les procédures 1 à 11 ci-dessous doivent être effectuées.

La teneur en chlorure de rubidium

82

Rb de la solution injectable se détermine comme suit :

1. Régler un activimètre pour

82

Rb, comme recommandé par le fabricant, ou utiliser les réglages pour

60

Co, et diviser la mesure obtenue par 0,548. Lire la valeur donnée par l’appareil, en MBq (mégabecquerel).

13 AAA-P-RA-272-01

2.

Eluer de manière aseptique le générateur à l’aide de 50 ml d’une solution injectable de chlorure de sodium 0.9% de qualité pharmacopée sans impureté ni additif, et éliminer l’éluat (première élution).

3.

Attendre au moins 10 minutes pour que s’effectue la régénération du 82

Rb, éluer ensuite le générateur à l’aide de 50 ml d’une solution injectable de chlorure de sodium 0.9% de qualité pharmacopée sans impureté ni additif avec un débit de 50 ml/minute et recueillir l’éluat dans un flacon de verre muni d’un bouchon (ne pas utiliser de récipients en plastique). Noter l’heure exacte de la fin du processus d’élution (EOE).

4.

A l’aide de l’activimètre déterminer l’activité du 82

Rb (A

Rb

(t)) et noter l’heure (t) de la mesure. Corriger la valeur lue, depuis l’heure de la fin de l’élution, à l’aide de la fraction restante correspondante au

82

Rb (voir tableau 6).

A

Rb

(EOE) = A

Rb

(t) / Fraction Restante

Exemple

: si la mesure est effectuée 2,5 minutes après la fin de l’élution, la correction due à la désintégration peut s’effectuer en divisant la valeur indiquée par l’activimètre par 0,250.

Pour mesurer la concentration en

82

Sr dans l’éluat, procéder comme suit :

5.

En travaillant avec l’échantillon utilisé pour la détermination de l’activité du 82

Rb, laisser de côté l’échantillon pendant au moins une heure pour permettre la désintégration complète du

82

Rb.

6.

Mesurer l’activité de l’échantillon (A decay) au moyen d’un activimètre réglé conformément aux réglages préconisés par le fabricant pour le alternative : utiliser les réglages préconisés pour le

60

82

Rb et/ou pour le

82

Sr. Méthode

Co, et diviser la mesure obtenue par

0,548. Lire la valeur donnée par l’appareil, en MBq (mégabecquerel).

7.

Lire sur l’étiquette du générateur la proportion de 85

Sr/

82

Sr à la date de calibration. Au moyen du tableau 7 ci-dessous, lire le facteur de correction de la proportion le jour d’utilisation après calibration.

85

Sr/

82

Sr pour

Calculer le rapport R au moyen de la formule suivante :

R

85

Sr

82

Sr

à la date de calibration x facteur de correction à la date de la mesure

8. Appliquer un facteur de correction (F) de 0,478 pour compenser la contribution du

85

Sr à la valeur mesurée.

9. Calculer la teneur en

82 Sr dans l’échantillon au moyen de l’équation suivante :

82

Sr (MBq) valeur mesurée (MBq)

1 (R F)

Exemple :

Valeur mesurée sur l’activimètre (MBq) = 2.96 x 10 -2

Proportion 85Sr/82Sr au jour de calibration : 1.0172

Jour d’utilisation après jour de calibration : 22

Facteur de correction à 22 jours selon tableau 7 : 1,46

R = 1.0172 x 1,46 = 1,48

Facteur de correction (F) = 0,478

82

Sr (MBq)

1

2.96

x 10

-2

(1.48)(0.4

78)

82

Sr (MBq) = 1.734 x 10

-2

14 AAA-P-RA-272-01

10. Déterminer la teneur en d’élution.

82

Sr en divisant les MBq de

82

Sr par les MBq de

82

Rb en fin

10

11

12

13

14

15

16

6

7

8

9

Jours

0*

1

2

3

4

5

17

18

19

20

21

*jour de calibration

AAA-P-RA-272-01

Exemple :

1.734 x10

-2

MBq de

82

Sr

1850 MBq de

82 Rb en fin d’élution.

1 .

734 10

2

MBq

1850

MBq

82

Rb

82

Sr

9.4

x 10

6

MBq/MBq

82

Rb

Dans cet exemple, la teneur en

82

Sr est supérieure à la li mite d’alerte de 2x10 de

82

Rb. Par conséquent un test additionnel de breakthrough est à faire.

-6

MBq/MBq

11. Déterminer la teneur en

85

Sr en multipliant le résultat obtenu à l’étape 10 par le rapport (R) du

85

Sr au

82

Sr.

Exemple :

9.4 x 10

-6

x 1,48 = 1,4 x 10

-5

MBq

85

Sr/MBq

82

Rb

Dans cet exemple, la teneur en

85 Sr est inférieure à la limite d’alerte de 2x10 -5

82

Rb.

MBq/MBq de

TABLEAU 7

Rapport

85

Sr/

82

Sr

Facteur de correction

1,00

1,02

1,03

1,05

1,07

1,09

1,11

1,13

1,15

1,17

1,19

1,21

1,23

1,25

1,27

1,29

1,31

1,34

1,36

1,38

1,41

1,43

32

33

34

35

28

29

30

31

36

37

38

Jours

22

23

24

25

26

27

39

40

41

42

Facteur de correction

1,46

1,48

1,51

1,53

1,56

1,59

1,61

1,64

1,67

1,70

1,73

1,76

1,79

1,82

1,85

1,88

1,91

1,95

1,98

2,01

2,05

15

Remarque concernant l’élimination:

Le personnel hospitalier devra vérifier la quantité de radioactivité présente dans le générateur avant de l’éliminer. Le générateur ne doit pas être jeté via le système de collecte de déchets usuel.

Le stockage et l’élimination du générateur devront être en accord avec les exigences nationales et internationales.

NUMERO D’AUTORISATION

62’332

PRESENTATION

Le CardioGen-82 (générateur de rubidium

82

Rb) est fourni sous la forme de strontium

82

Sr adsorbé sur une colonne d’oxyde d’étain hydraté (pourvue d’un blindage en plomb), ayant une activité de

3.3-5.6 GBq de

82

Sr à heure de calibration. Le générateur est contenu dans un pot en plastique

étiqueté dont l’intérieur est plombé.

Les directives de détermination de l’activité de l’éluat de rubidium 82

Rb produit par le générateur et du breakthrough de strontium sont détaillées dans la section « Remarques particulières » dans le paragraphe « contrôle de la qualité ». Le CardioGen-82 (générateur de rubidium

82

Rb) ne sera utilisé qu’avec un système de perfusion approprié.

Exemple de système de perfusion de CardioGen-82:

Principe de fonctionnement :

Un pousse seringue permet de faire passer la solution stérile de NaCl 0,9% à travers le générateur. L’éluat qui sort du générateur contient le Rubidium-82. Si l’activité de cet éluat, mesurée par un détecteur de positron, atteint un niveau suffisant la valve oriente l’éluat vers la ligne d’injection au patient. La valeur de l’activité désirée et donc de la dose injectée est prédéfinie au moyen d’un système électronique.

La photo et le schéma suivants présentent un exemple de système de perfusion de CardioGen-82 reprenant le principe de fonctionnement explicité auparavant :

AAA-P-RA-272-01 16

Le fonctionnement du système de perfusion de la photo précédente se schématise de la façon suivante :

Catégorie de remise A.

AAA-P-RA-272-01 17

TITULAIRE DE L’AUTORISATION

Advanced Accelerator Applications Switzerland

11, Avenue de Rosemont

1208 - GENEVE

SWITZERLAND

MISE A JOUR DE L’INFORMATION

Mai 2013

Référence du document: AAA-P-RA-272-01

Advanced Accelerator Applications Switzerland

11, avenue de Rosemont

1208 Genève, SWITZERLAND

Tel : +41 22 700 2130

Fax : +41 22 735 2115

E-mail: [email protected]

18 AAA-P-RA-272-01